藥廠GMP純化水系統(tǒng)待驗證項目分析
確定工藝用水系統(tǒng)的驗證項目，主要對水的制備過程（不同的水處理單元的功能和所起的作用)，水的貯存(貯存方式、貯存條件)，水的分配(循環(huán)、冷卻或加熱)，水系統(tǒng)內(nèi)微生物指標(biāo)等方面進(jìn)行分析，最后確定水系統(tǒng)驗證中的具體試驗項目和檢測指標(biāo)。這些試驗項目和檢測指標(biāo)往往最終為工藝用水系統(tǒng)的管理的日常監(jiān)控提供恰當(dāng)可靠的警戒參數(shù)。
(1)典型純化水系統(tǒng)的驗證項目
本文通過對一個實際的純化水系統(tǒng)的工藝流程分析，找出純化水系統(tǒng)典型的驗證項目和質(zhì)量指標(biāo)。
待驗證的純化水系統(tǒng)流程參考實例見圖9—l。
源水水質(zhì)要求： 純水水質(zhì)：
SDI≤3 電導(dǎo)率＜1uS／cm
pH＝5.0——8.0 pH＝5.0——7.0
CODMn＜1．5mg/L 微生物＜30CFU
游離氯(C1)＜0.1mg／L 內(nèi)毒素＜20EU
含鐵量＜0.1mg／L 流量＞15m3／h
水溫5——35℃
水壓0．05——2．0MPa
流量＞15m3／h
圖9—l某個純化水系統(tǒng)工藝流程
從圖中可以看到，本例中純化水的制備過程中使用了源水水箱、加藥系統(tǒng)、活性炭過濾器、軟化器、保安精密過濾器、兩級反滲透系統(tǒng)、膜清洗系統(tǒng)、純化水貯罐、巴斯德消毒系統(tǒng)等設(shè)備。系統(tǒng)驗證試驗測試項目應(yīng)該按照系統(tǒng)水質(zhì)處理、微生物控制、維護(hù)性保養(yǎng)等過程控制的原則，針對每一個關(guān)鏈的處理單元和每一種控制措施進(jìn)行逐項的驗證測試?，F(xiàn)按圖9—1所示對純化水系統(tǒng)的驗證試驗項目分述如下。
①源水的加藥的抑菌效果 待驗證系統(tǒng)加藥為Isothiazolones，具有廣譜(能抑制水中的細(xì)菌、真菌、藻類，包括粘液膜下的微生物)、高效(加藥的質(zhì)量濃度為0．5mg／L就能很好地抑制細(xì)菌的生長)、低毒(對昆明種小鼠的LD50為2.7238／kg)，對環(huán)境安全等優(yōu)點，是較為理想的抑菌劑。
因此，對加藥系統(tǒng)驗證的重點應(yīng)是加入藥物處方的實用性，即通過檢測加藥前后的水中微生物的變化量來判斷其抑菌的效果。
②活性炭過濾器的驗證 圖9—1所示的純化水系統(tǒng)中采用了活性炭過濾器，活性炭過濾器的主要作用是吸附低分子量的有機(jī)化合物及添加劑，例如吸附含氯類氧化劑，將其從水中除去。本例純化水系統(tǒng)使用活性炭過濾的目的是要減少水中余氯和有機(jī)物，以減少有機(jī)物對下游的反滲透膜的污染，保護(hù)樹脂和滲透膜不與上述物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，并減少對不銹鋼設(shè)備和管道內(nèi)表面的腐蝕。
驗證試驗的方法為在活性炭過濾器前后取樣，檢測水中的余氯含量和微生物的數(shù)量。試驗操作分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣，并且通過這項驗證試驗確定，對活性炭過濾器有效管理所需的有關(guān)處理的最短周期，進(jìn)而制定出恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作方法。
③軟化器的驗證 軟化器的作用是將源水中Ca2+、Mg2+用RNa型樹脂中的Na+置放出來，并存留在樹脂中，使離子交換樹脂由RNa型變成R2Ca或R2Mg型樹脂。
驗證試驗操作為在軟化器前后進(jìn)行取樣，撿測軟化處理前后的Ca2+、Mg2+被RNa型樹脂中的Na+置換的程度，為后級水處理工序的質(zhì)量控制提供控制依據(jù)。
④反滲透系統(tǒng)的驗證 反滲透膜是利用濃溶液側(cè)施加高壓來實現(xiàn)溶劑由高濃度向低濃度處流動。圖9-1中，一級反滲透作用是將軟化水通過高壓及反滲透膜進(jìn)行脫鹽，純水作為二級反滲透進(jìn)水，濃水含鹽量很高。一級反滲透產(chǎn)水水質(zhì)：電導(dǎo)率10uS／cm左右；pH值中性偏酸。
二級反滲透的作用是，將一級產(chǎn)水通過高壓及反滲透膜進(jìn)行脫鹽，進(jìn)一步純化水質(zhì)。濃水則與一級反滲透進(jìn)水水質(zhì)相近，因而回流至一級高壓泵前。
一級反滲透裝置的膜元件的選型，主要看脫鹽率及長期性能；本例中膜元件的技術(shù)參數(shù)，在標(biāo)準(zhǔn)測試環(huán)境條件下(25℃)大致為：
2000×10-6NaCl，pH=8
產(chǎn)水量浮動范圍15％一25％；
最小脫鹽串98．0％；
典型脫鹽率99．0％；
最大操作壓力4．1MPa；
最大進(jìn)水流量3．9m3／h；
pH范圍2——11；
短時間(30min)pH可接受的范圍1——12
最大操作溫度45℃。
二級反滲透裝置的膜元件的選則，由于一級膜元件略帶陰性，因而對于軟化水中的陰離子選擇性要比陽離子差一些，所以二級反滲透膜元件選用陽離子膜技術(shù)參數(shù)，在標(biāo)準(zhǔn)測試環(huán)境條件下(25℃)大致為：
最低脫鹽率95%；
產(chǎn)水流量0．394m3／h；
最大操作壓力4．1MPa；
最大進(jìn)水流量3．6t／h，
最大操作溫度45℃；
進(jìn)水pH范圍3—10。
反滲透裝置的最終產(chǎn)水水質(zhì)應(yīng)符合中國藥效2000年版要求，滿足GMF規(guī)定的純水指標(biāo)。
反滲透裝置的驗證主要應(yīng)圍繞其脫鹽能力、反滲透膜的生命周期和出水質(zhì)量進(jìn)行，即在反滲透裝置前后取樣，檢測水中反滲透處理前后的含鹽量來觀察反滲透裝置的實際脫鹽能力。驗證試驗分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣。驗證試驗還應(yīng)考慮反滲透膜的水的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。
⑤反滲透膜的藥洗系統(tǒng)的驗證 反滲透膜元件使用時間較長時，產(chǎn)水量必然會有下降，壓力降會增大。這是因為它會受到一定的污染，如無機(jī)物污垢堵塞、微生物繁殖滋生等。本例為反滲透裝置配備了藥洗系統(tǒng)，操作人員，只需配藥液，調(diào)閥門就可以再生反滲透膜元件，使之轉(zhuǎn)入正常運(yùn)行。
反滲透裝置的藥洗系統(tǒng)的驗證，應(yīng)圍繞藥洗處方對膜的恢復(fù)能力和反滲透裝置抵抗微生物污染的能力。具體的驗證方法也是采用對藥洗處理前后分高頻率取樣和逐步延長間隔時間的取樣兩種方式。
⑥活性炭過濾器和軟化器上流側(cè)微生物控制試驗 系統(tǒng)中采用了活性炭過濾器和軟化器，這兩個設(shè)備的上流側(cè)的炭層和樹脂層是微生物的聚集地，這也正是使用活性炭過濾器的目的之一(去除余氯和微生物)，但無限制的使用活性炭過濾器，則會由于微生物大量聚集而造成源水的微生物話染。通常，通過活性炭過濾后的源水中微生物含量會較源水(國標(biāo)飲用水)增加。因此，設(shè)置了巴斯德消毒裝置，定期消毒控制微生物的數(shù)量，以防止源水中的過量微生物污染。
驗證試驗為在巴斯德消毒處理前后取樣，檢驗水中微生物的數(shù)量。試驗分高頻率的取樣和逐步延長間隔時間的取樣，并且通過過這項驗證試驗確定出巴斯德消毒的最短周期。進(jìn)而制定出恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作方法。
⑦保安精密過濾器的驗證 本例中保安精密過濾器由熔噴式PP微孔濾膜來實現(xiàn)，過濾器膜的孔徑為5um，它是源水進(jìn)入反滲透膜前的最后一道處理工藝。其作用是防止上道過濾工序有泄漏，將部分微粒滲入反滲透膜，使膜阻塞。其驗證的內(nèi)容即為檢測過濾前后水中的微粒情況，有條件的情況下，應(yīng)該有意的添加一定直徑的固體顆粒在源水中，通過保安過濾器過濾以后品檢測觀察已知直徑和數(shù)量的固體微粒去除的情況，以確定保安過濾器的過濾能力，井以此設(shè)計日常管理的警戒數(shù)據(jù)和制定操作管理的標(biāo)準(zhǔn)方法。
⑧紫外線殺茵器的驗證 盡管整個純化水系統(tǒng)中通過以上各個單元的處理已達(dá)到工藝用水水質(zhì)的要求，但為防止管道中的滯留水及容器管道壁滋生細(xì)菌而影響供水質(zhì)量，通常還在純化水系統(tǒng)管道末端設(shè)置紫外線殺菌器，以抑制和延緩系統(tǒng)中微生物的滋生，進(jìn)一步杜絕細(xì)菌的繁殖。
紫外線殺菌器的驗證，主要是在紫外線處理前后高頻率取樣作生物檢測的方法，紫外線殺菌器的驗證還應(yīng)該重視通過檢測，在保證紫外線殺菌強(qiáng)度的前提下，合理的確定燈管的更換周期，并以此驗證的數(shù)據(jù)為參考依據(jù)，制定出管理和維護(hù)保養(yǎng)程序。
⑨純化水貯水的驗證 該項驗證應(yīng)針對貯罐中的儲水容量、貯水的保存時間、貯水溫度、貯罐的排水情況、貯罐的在線清洗效果和清洗的周期等進(jìn)行。尤其要特別關(guān)注貯水的微生物控制狀態(tài)，通過高頻率的取樣，檢測了解貯罐內(nèi)部形成生物膜的可能性，并以此檢測數(shù)據(jù)為參考依據(jù)，確定出儲水的最大保存時間和警戒時間，制定出貯罐的在線清洗程序和安全的清洗周期等等。
⑩純化水管道系統(tǒng)的驗證 管道系統(tǒng)的驗證主要圍繞系統(tǒng)選用的管道和管件閥門的材質(zhì)、管道的安裝連接方法及其可追蹤的文件證明、管道內(nèi)純化水流動的狀態(tài)以及管道的化學(xué)清洗、鈍化、水壓試驗等文件的收集處理存檔等。
這一部分內(nèi)容的驗證確認(rèn)有些涉及到工程公司的工作，在驗證工程中不一定要藥廠自己進(jìn)行，通過收集整理工程公司通過的安裝過程質(zhì)量控制文件即可。
(2)典型注射用水系統(tǒng)的驗證項目
待驗證注射用水與純蒸汽系統(tǒng)流程參考實例見下圖：
從注射用水圖中可以看到，本例在注射用水和純蒸汽的制備過程中使用了多效蒸餾水機(jī)和純蒸汽發(fā)生器，注射用水和純蒸汽管道系統(tǒng)中采用了衛(wèi)生級注射用水泵、冷卻器、加熱器和隔膜閥門等設(shè)備、管件。注射用水與純蒸汽系統(tǒng)驗證試驗測試項目應(yīng)該針對系統(tǒng)水質(zhì)控制、微生物控制、維護(hù)性保養(yǎng)等過程控制的原則，逐項地驗證測試?，F(xiàn)按圖所示對注射用水與純蒸汽系統(tǒng)的驗證試驗項目分述如下。
①多效蒸餾水機(jī)的驗證 多效蒸餾水機(jī)的驗證分為設(shè)備的確認(rèn)和水質(zhì)的驗證，設(shè)備的確認(rèn)內(nèi)容主要是檢驗，多效蒸餾水機(jī)的第一效蒸餾器作為殼管式換熱器是否具有可以在冷卻水和蒸餾水出現(xiàn)泄漏時，嚴(yán)格地杜絕可能出現(xiàn)的交叉污染的雙端板結(jié)構(gòu)。否則，必須嚴(yán)格地考察作為冷卻水和蒸餾水的隔離密封墊圈材料的密封性能、耐高溫老化性能，以及怎樣避免因墊團(tuán)老化出現(xiàn)泄漏交叉污染的風(fēng)險。
多效蒸餾水機(jī)出水質(zhì)量的驗證試驗，除蒸餾水的全檢項目按照2000年版中國藥典進(jìn)行檢測外，應(yīng)增加藥典規(guī)定檢測項目以外的重金屬等項目。另外，還應(yīng)依據(jù)蒸餾水機(jī)的額定出水量的指標(biāo)，分別驗證不同進(jìn)水量和不同鍋爐蒸汽壓力時的出水質(zhì)量。具體的操作是在最小進(jìn)水量以下的進(jìn)水量、最大進(jìn)水量以上的進(jìn)水量、以及額定進(jìn)水量和額定鍋爐蒸汽壓力范圍劃分為幾個區(qū)段，對每個區(qū)段分別進(jìn)行水質(zhì)鑒定，確定其不同區(qū)段內(nèi)水質(zhì)變化，尤其是細(xì)菌內(nèi)毒素數(shù)量級的變化，以最終確定不同鍋爐蒸汽壓力下的內(nèi)控進(jìn)水量，以確保從注射用水的源頭上控制其水質(zhì)指標(biāo)。
②純蒸汽發(fā)生器的驗證 純蒸汽發(fā)生器的驗證與多效蒸餾水機(jī)的一效蒸餾器的確認(rèn)是相似的，即應(yīng)確認(rèn)純蒸汽發(fā)生器的蒸餾器作為殼管式換熱器，是否具有可以在冷卻水和蒸餾水出現(xiàn)泄漏時，嚴(yán)格地杜絕可能出現(xiàn)的交叉污染的雙端管板結(jié)構(gòu)。
純蒸汽的質(zhì)量應(yīng)具有其冷凝水與蒸餾水相同的質(zhì)量指標(biāo)。同時，應(yīng)確認(rèn)純蒸汽發(fā)生器產(chǎn)出的蒸汽所具有的蒸汽壓力，符合設(shè)備出廠規(guī)定的指標(biāo)和滿足整個注射用水系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備、管道滅菌的需要。
當(dāng)純蒸汽還應(yīng)用于注射用水系統(tǒng)以外的制藥工藝過程時，其產(chǎn)汽量和壓力的確認(rèn)還應(yīng)包括工藝過程的純蒸汽使用要求。由于高溫狀態(tài)的超純蒸汽對不銹鋼管道的腐蝕性較強(qiáng)，應(yīng)將藥典沒有要求的重金屬指標(biāo)，作為增加項目進(jìn)行嚴(yán)格測試。
③注射用水泵的確認(rèn) 注射用水系統(tǒng)中采用的輸送水泵，一般應(yīng)采用衛(wèi)生級離心泵。對泵的確認(rèn)主要應(yīng)圍繞泵的衛(wèi)生保障水平進(jìn)行，即確認(rèn)泵在運(yùn)行過程中絕對不會對注射用水帶來污染，并且具有由于端蓋的易拆卸性、銀川純水設(shè)備泵體內(nèi)積水排水徹底、清洗方便、能夠耐純蒸汽滅菌處理等有利于維持注射用水質(zhì)量的優(yōu)良特性。
另外，還應(yīng)確認(rèn)泵的流體力學(xué)性能是否滿足注射用水管道內(nèi)微生物控制所要求的水流速度，即泵的運(yùn)轉(zhuǎn)能夠使水流動速度始終處于湍流狀態(tài)所要求的2m／s以上。并且泵應(yīng)該能夠在含有一定氣體(水蒸汽)的氣蝕狀態(tài)下正常運(yùn)行。
④冷卻器和加熱器的確認(rèn) 圖所示系統(tǒng)中使用的冷卻器和加熱器均需要衛(wèi)生級換熱器。換熱器的確認(rèn)內(nèi)容主要是其換熱能力、冷卻水和注射用水之間的密封是否可靠，當(dāng)冷卻水和注射用水之間出現(xiàn)設(shè)備故障，導(dǎo)致相互滲漏時，有無避免污染和報警的措施。
通常，對于使用在注射用水系統(tǒng)中普通的不銹鋼殼管式換熱器或板式換熱器，無論是作為加熱器或是冷卻器，都應(yīng)該從設(shè)計時就開始考慮將冷卻水與注射用水之間保持適當(dāng)?shù)膲毫Σ?，即在運(yùn)行管理中，始終將注射用水系統(tǒng)的壓力調(diào)整控制為高于冷卻水壓力0．10一0.15MPa，以便當(dāng)出現(xiàn)泄漏時，不會很快就對注射用水系統(tǒng)造成嚴(yán)重的污染。
當(dāng)然，最好能使用類似前述的蒸餾水機(jī)采用的雙端管板結(jié)構(gòu)的殼管式換熱器或雙壁板式熱交換器。這是由于雙壁板式熱交換器以雙層換熱板代替單層換熱板，當(dāng)雙板之上穿孔出現(xiàn)介質(zhì)泄露時，介質(zhì)只能泄漏到板與板之間，再從板與扳之間流到外面?？纱_保兩種介質(zhì)無法互相混流。
⑤注射用水系統(tǒng)制造材質(zhì)的確認(rèn) 對于注射用水系統(tǒng)中采用的各種設(shè)備、管道和閥門配件等，其制造材料一定要符合衛(wèi)生規(guī)定要求。通常，注射用水系統(tǒng)首選的材料是316L或316不銹鋼材料，當(dāng)系統(tǒng)不是采用3161L或316不銹鋼材料時，例如使用非金屬材料PVDP(聚偏氟乙烯)時，應(yīng)該考察其物理、化學(xué)衛(wèi)生性能對注射用水系統(tǒng)的可適用性；應(yīng)通過一系列的驗證試驗來證明該材料針對具體的注射用水系統(tǒng)的應(yīng)用是恰當(dāng)?shù)?、滿足生產(chǎn)工藝要求的、獲得或可獲得藥政管理部門(SDA或FDA)的批準(zhǔn)認(rèn)可。
另外，除了注射用水系統(tǒng)中使用的主要材料（不銹鋼、聚偏氟乙烯)以外，系統(tǒng)中通常還要使用少量輔助材料，例如不銹鋼隔膜閥的彈性隔膜，以及板式換熱器使用的硅橡膠墊等。注射用水系統(tǒng)制造材質(zhì)的確認(rèn)也應(yīng)包括這些材料，這些材料確認(rèn)的一般性原則是：無毒、無析出物、耐高溫、具有良好的機(jī)械性能：壽命長)、能夠獲得藥政部門的認(rèn)可和批準(zhǔn)等。
⑧系統(tǒng)管道內(nèi)注射用水流動速度的確認(rèn) 只有注射用水管道系統(tǒng)內(nèi)真正形成了穩(wěn)定的湍流時，才能夠有效地造成不利于微生物生長的水流環(huán)境。并且由于微生物的分子量要比水的分子量大得多，即使處于管壁處的流速為零，如果已經(jīng)形成了穩(wěn)定的湍流，水中的微生物便處在無法滯留的環(huán)境條件下。
因此，通過一定時間內(nèi)的出水量來判斷管道內(nèi)部的流速，是驗證的重要內(nèi)容。判斷注射用水系統(tǒng)內(nèi)合適的流動速度的標(biāo)準(zhǔn)是，銀川純水設(shè)備水的流動速度應(yīng)該是＞2m／s。
(3)制藥用水過濾器的完整性測試
通常，水系統(tǒng)中過濾器的完整性測試，是指對過濾器的濾芯(膜)、濾筒或盤(濾器)和過濾器進(jìn)出端的管道(例如硅膠管)組合在一起的過濾器組件進(jìn)行一系列的試驗，通過對試驗得出的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析判斷，確認(rèn)該過濾器對藥品生產(chǎn)的適用性。
過濾器的驗證分液體過濾器和氣體過濾器兩種。通常過濾器需要驗證的性質(zhì)主要有，物理性質(zhì)(壓力、溫度、流速)、化學(xué)性質(zhì)(pH值、溶劑的溶出物)、生物性質(zhì)(微生物的截留能力、毒性)等，除茵級過濾器的驗證要求對每個過濾器及其過濾系統(tǒng)都應(yīng)逐一進(jìn)行驗證，并對驗證試驗的結(jié)果寫出完整的文件總結(jié)。與除菌過濾器使用有關(guān)的內(nèi)容有：
①藥品的過濾參數(shù)，例如pH值、黏度、密度、滲透性、離子強(qiáng)度、對藥品有影響的細(xì)菌的毒性等；
②藥品的過濾參數(shù)，例如過濾生產(chǎn)條件的適用性、每批過濾量、過濾溫度范圍、過濾壓力、過濾工藝所需的總時間、過濾面積、過濾速度、過濾器的種類及排列方式等；
③除茵過濾器典型的驗證由下述一些實驗組成。
蘭州去離子水設(shè)備，蘭州水處理設(shè)備，超純水設(shè)備，醫(yī)用GMP純化水設(shè)備。銀川純水設(shè)備
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